甲状腺抗体阳性女性做试管婴儿，要补甲状腺素吗？

　　受访专家｜ 北京大学第三医院洪天配教授

　　王海宁副主任医师

　　记者｜玉酱

　　来源｜医学界内分泌频道

　　甲状腺自身免疫（TAI，即甲状腺自身抗体阳性状态），在育龄女性中患病率为5%~15%，在不孕症女性中患病率可达20%左右。TAI状态对体外受精-胚胎移植（IVF-ET，俗称“试管婴儿”技术）妊娠结局的影响一直是近年来生殖医学与内分泌领域研究的热点，但这类人群备孕和（或）妊娠期间是否需要干预目前尚缺乏高质量的临床研究证据。

　　2017年12月，北京大学第三医院内分泌科、生殖医学中心、临床流行病学研究中心等组成的跨学科研究团队完成了一项随机对照临床试验（RCT），研究结果在美国医学会杂志（JAMA）正式发表。

　　这项RCT研究全称为：甲状腺功能正常的甲状腺自身免疫状态妇女接受左甲状腺素治疗后的妊娠结局研究（Pregnancy Outcome Study in euthyroid women with Thyroid Autoimmunity after Levothyroxine），简称POSTAL研究。

　　POSTAL研究是迄今为止该领域样本量最大的RCT研究，其结果对于合理诊治甲状腺功能正常的TAI不孕症女性具有重要的临床指导意义，对相关治疗指南的修订也将提供重要参考。

　　尽管研究发表已近一年，围绕着这项研究结果的讨论依然热烈。为此，医学界内分泌频道专访了POSTAL研究第一作者、北京大学第三医院内分泌科副主任医师王海宁及研究通讯作者、北京大学第三医院内分泌科主任洪天配教授，请二位专家为研究结果作一解读，以飨读者。

　　甲状腺抗体阳性女性大多在服左甲状腺素

　　甲状腺激素参与卵子发育、胚胎着床及孕期胎儿发育的调节，甲状腺功能异常会影响妊娠期母婴安全和胎儿的健康发育。随着优生优育意识的提高，备孕女性通常会在孕前及孕早期进行常规甲状腺功能筛查。若检查发现甲亢或甲减，医生便会告知患者应积极治疗，待甲状腺功能恢复正常后再妊娠，以降低妊娠期母婴不良结局的风险。

　　对于只是单纯的甲状腺自身抗体阳性，而甲状腺功能（FT3、FT4、TSH）却正常的情况，国际上权威学术组织制订的临床指南对其处理意见仍未形成共识。2017年美国甲状腺学会（ATA）的指南推荐：没有足够证据支持左甲状腺素（LT4）治疗能够提高这类人群的妊娠率、改善妊娠结局。对于拟自然妊娠的女性，孕前是否应用LT4干预没有建议，但对于拟采取辅助生育妊娠的女性，考虑到小剂量LT4治疗带来的不良反应风险较低，可给予LT4 25~50g/日治疗。

　　2015年美国生殖医学学会（ASRM）指南推荐：备孕期甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性且促甲状腺激素（TSH）大于2.5mIU/L的不孕症女性，推荐使用LT4治疗，以期改善妊娠结局。基于指南的推荐，国内外均有相当数量的不孕症女性接受了LT4预防性治疗。

　　左甲状腺素治疗不能改善TAI女性的妊娠结局

　　王海宁医生介绍，POSTAL研究从3万余例不孕症女性中进行筛选，最终入组600例TPOAb阳性但甲状腺功能正常、无反复流产史的不孕症女性，按照1∶1随机分为干预组和对照组。干预组给予LT4治疗，并根据患者TSH水平调整LT4剂量，TSH控制目标为：孕早期0.1~2.5mIU/L，孕中期0.2~3.0mIU/L，孕晚期0.3~3.0mIU/L。对照组不给予LT4治疗。两组患者均采用标准的IVF-ET操作流程和相同的随访方案。一级终点为流产率，二级终点为临床妊娠率和活产率。

　　临床试验结果表明，LT4干预对流产率、临床妊娠率、活产率等IVF-ET妊娠结局未产生显著影响，也就是说，LT4治疗并不能改变TPOAb阳性但甲状腺功能正常不孕症女性的妊娠结局。难道这么多人的LT4都白吃了？这个结果多少让人有些意外。

　　洪天配教授表示，研究对于甲状腺功能正常但抗体阳性不孕症女性的LT4治疗具有下列两点启示：

　　无反复流产史、无其他自身免疫病的TPOAb阳性不孕症女性，LT4治疗未见明显获益；本研究排除了反复流产史的女性，对于反复流产的不孕症女性，LT4治疗是否有益目前尚无法回答。

　　为何选择这一人群？

　　研究入组人群为TPOAb阳性但甲状腺功能正常的不孕症女性。为什么选择这一人群呢？王海宁医生解释道：

　　既往文献报道和北京大学第三医院的回顾性队列数据均显示，不孕症女性中，甲状腺疾病高发，甲状腺抗体阳性率高于生育能力正常的女性。对于甲状腺抗体阳性合并临床甲减的患者，LT4治疗后会改善母婴健康，临床诊治无争议。而对于甲状腺功能正常、甲状腺抗体阳性的不孕症女性，如何治疗一直存在争议。尤其是不孕症女性，其受孕过程艰难，优化其孕前健康状态、提高IVF-ET妊娠的活产率始终是生殖医学关注的热点。

　　早在1990年，有学者首次报道甲状腺抗体阳性但功能正常的女性妊娠后流产风险增加1倍；1996年，首次报道甲状腺抗体阳性会对IVF-ET女性的受孕率产生不利影响。此后许多研究证据显示，甲状腺抗体阳性但功能正常的IVF-ET女性，抗体存在对临床妊娠率无明显影响，但流产率、早产率都明显增加（50%左右）。

　　不过，既往IVF-ET队列研究的样本量均偏小（几乎都不超过100），且组间可比性欠佳，年龄、基线甲状腺功能状态（TSH水平）跨度较大，故研究证据质量较低。为填补空白，POSTAL研究选取了TPOAb阳性但甲状腺功能正常的不孕症女性这一特定人群，期待观察到LT4干预对其妊娠结局的影响。

　　不孕症女性做试管婴儿别忘监测甲状腺功能

　　洪天配教授提醒：POSTAL研究及其他既往研究结果提示，无反复流产史、甲状腺功能正常但自身抗体阳性的女性，在确定妊娠后（胚胎移植14天后即可确定是否妊娠），需要密切监测甲状腺功能的动态变化，出现甲减就要开始干预。

　　反复流产（流产2次或以上）的女性，目前权威指南均认为这种流产与抗体阳性或甲状腺疾病相关性尚不十分明确，建议应先排查自身免疫性疾病及染色体异常，并给予相应处理。

　　甲状腺在女性妊娠和胚胎发育过程中起着极其关键的作用。基础研究显示，甲状腺激素受体、脱碘酶及甲状腺激素转运蛋白在女性生殖系统中广泛表达，参与调节卵子发育成熟、胚胎着床和发育等过程。

　　TPOAb可能通过损害甲状腺储备功能的间接作用机制，或通过直接作用，抑或作为免疫损伤的生物标志物等多种途径影响女性生育力和（或）妊娠结局。

　　甲状腺自身抗体阳性即提示甲状腺存在慢性炎症和损伤，这部分人群即使目前甲状腺功能正常，也会有甲状腺储备功能受损的可能性。而IVF-ET过程中为提高获卵率会采取促排卵措施，导致患者体内激素水平变化剧烈，这种超生理量的激素暴露对甲状腺储备功能要求更高，部分人可能无法适应，从而出现亚临床甲减甚或临床甲减。

　　一旦发现TSH明显升高（＞10mIU/L），应及时采取积极的LT4治疗，这样才能最大程度降低对母儿的不良影响，提高妊娠成功率，减少妊娠不良结局。

　　至于TPOAb阳性女性中流产、早产等不良妊娠结局风险增加的潜在原因，目前尚无确切答案，仅有几种假说：一是免疫功能异常；二是甲状腺储备功能不足，这可能会影响黄体功能。

　　Tips

　　2017ATA指南对亚临床甲减或甲状腺抗体阳性女性的备孕建议：

　　不孕症女性建议常规检查TSH；

　　临床甲减的不孕女性建议给予LT4治疗；

　　尚无研究证据回答，LT4治疗能否改善甲状腺抗体阴性的亚临床甲减女性的生育力，但LT4似乎可避免进展为临床甲减，且25~50μg LT4治疗的风险很低；

　　尚无足够的研究证据表明LT4可提高甲状腺抗体阳性但功能正常女性的自然妊娠的生育力，对于治疗与否，目前无建议；

　　接受IVF-ET的亚临床甲减女性应给予LT4治疗，治疗目标为将TSH维持在2.5以下。

　　2017ATA指南对甲状腺抗体阳性但功能正常女性的辅助生殖建议：

　　尚无足够的研究证据表明，LT4干预可改善甲状腺功能正常TPOAb阳性女性的辅助生殖技术（ART）妊娠结局，但TPOAb阳性女性ART时仍考虑25~50μg的LT4治疗；

　　不推荐甲状腺功能正常的TAI女性使用糖皮质激素；

　　若可能，促排卵前应检测甲状腺功能，促排卵后1~2周进行复查；

　　促排卵后成功受孕女性，TSH升高的治疗原则与妊娠期甲减相同；

　　促排卵后未妊娠女性，出现TSH轻度升高，可2~4周后复查，通常可恢复正常，无需积极干预。

　　导致女性TPOAb阳性的因素

　　导致甲状腺自身抗体阳性的原因也是很多人关心的问题。既往流行病学研究显示，育龄女性甲状腺自身抗体阳性率高于同龄男性，且随着年龄增加有增高趋势。

　　可使甲状腺自身抗体阳性率增加的其他危险因素还包括：

　　遗传因素，如甲状腺疾病家族史；

　　碘营养状态，缺碘或碘过高都不好；

　　微量元素如硒和铁的缺乏；

　　环境污染物，如吸烟、多氯联苯污染物等；

　　感染，如肝炎病毒等；

　　药物治疗，如干扰素、锂剂、单克隆抗体等；

　　精神紧张和应激；

　　甲状腺损伤，如头颈部、甲状腺外伤或放射损伤等。

　　国外专家对POSTAL研究的评价

　　2018年3月19日，美国专家Maraka教授等评论：

　　优势：IVF-ET人群是研究LT4干预对妊娠结局影响的最佳人群；较之既往研究证据，POSTAL研究为最大样本量的RCT；LT4干预剂量考虑了基线TSH水平和体重。

　　局限性：研究人群流产率约10%（研究排除了流产高危人群，如反复流产、自身免疫病等），统计效能减弱。

　　2018年5月30日，欧洲甲状腺学会主席Poppe教授评论：

　　优势：样本量大；排除其他自身免疫病；排除反复流产；IVF-ET前进行筛查干预；孕期LT4的调整达标。

　　局限性：研究人群流产率约10%，统计效能降低。

　　总之，关于TPOAb阳性但甲状腺功能正常的不孕症女性进行试管婴儿期间是否需要LT4治疗，目前尚存在一定的争论。POSTAL研究已向这一混沌状态照入了一束光，后续还需要更多、更大力度的研究来夯实现有的结论。

　　参考文献

　　1. Effect of Levothyroxine on Miscarriage Among Women With Normal Thyroid Function and Thyroid Autoimmunity Undergoing In Vitro Fertilization and Embryo Transfer： A Randomized Clinical Trial. Haining Wang， Hongwei Gao， et al. JAMA. 2017;318(22)：2190-2198.

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　　doi： 10.1089/thy.2016.0457.

　　3. Maraka S， O'Keeffe DT， Singh Ospina N. Commentary： Effect of Levothyroxine on Miscarriage among Women with Normal Thyroid Function and Thyroid Autoimmunity Undergoing In Vitro Fertilization and Embryo Transfer：  Randomized Clinical Trial. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Mar 5;9：73.

　　doi： 10.3389/fendo.2018.00073.

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　　doi： 10.1186/s13044-018-0052-y.