中心点：
人类原代红系祖细胞的功能研究提示FOXO3可调控γ-球蛋白合成。
用二甲双胍处理人类原代红系祖细胞可部分以FOXO3依赖性方式增加其胎儿血红蛋白的合成。
摘要：
诱导红细胞合成胎儿血红蛋白（HbF，α2γ2）可通过减少镰刀型血红蛋白（HbS，α2βs2）的浓度抑制其聚合，从而改善镰刀型细胞病（SCD）的病理生理。羟基脲（HU），是FDA唯一批准用于SCD的药物，部分作用是诱导HbF，但并不是完全有效，提示我们需要开发治疗SCD的新疗法。
对SCD患者携带的稀有遗传突变进行全基因组测序分析提示，FOXO3可能是RBC HbF的候选调控基因。研究人员通过在诱导向红系分化的正常的人类CD34+造血干/祖细胞(HSPCs）中进行功能丧失性和功能获得性研究验证上述测序结果。
沉默FOXO3基因可降低有核红细胞的γ-球蛋白的RNA水平和HbF水平，而过表达FOXO3可造成相反的效应。次外，用二甲双胍（FDA批准的可增强非红系细胞的FOXO3活性）处理原代CD34+来源的红系细胞可导致剂量相关的、FOXO3依赖性的HbF蛋白百分比和HbF免疫印染细胞（F-细胞）分数增加。用羟基脲和二甲双胍联合处理可额外诱导HbF合成，逆转单用羟基脲处理所引起的红系成熟阻滞。用二甲双胍诱导红系前体细胞合成HbF，依赖于FOXO3的表达，而且不影响BCL11A、MYB或KLF1的表达。
总而言之，本研究表明FOXO3是γ-球蛋白表达的正性调控因子，二甲双胍或许可用于治疗SCD。
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