作为被世界卫生组织国际癌症研究机构认证的I类致癌物，幽门螺杆菌（Hp）已被证明与胃炎、消化性溃疡、胃癌的发生密切相关。也正是因为这样，根除Hp一直以来都是消化内科医生的追求，甚至是梦想。
为什么说这是梦想，因为在与Hp交手的超过30年的历史中，我们从未真正胜利过。
尽管教材中写了很多根除Hp的联合用药方法，但在实际的临床决策中选择错误总是在所难免。要解决这个问题，就需要先搞清楚在根除Hp感染中有哪些常见的错误。
近日，欧洲幽门螺杆菌管理登记处（Hp-EuReg）在汇集了大多数欧洲国家的真实临床实践信息后给出了自己对于优化Hp根除策略的建议。
Hp-EuReg是什么？数据从何而来？
Hp-EuReg是一个覆盖了27国超过300家中心的国际性的多中心前瞻性非介入性的登记处，旨在合理评估欧洲胃肠病学专家在Hp治疗中决策是否合理，并关注了这些患者的临床结局。
本研究最终数据包含了截至2019年6月的来自欧洲多国共计26340名患者，其中西班牙招募人数最多为14751例。俄罗斯、意大利、斯洛文尼亚及立陶宛人数在其之后。有效性评估是基于理解意向性分析（ITT）进行的，每个受试者在根治后至少接受了6个月的随访。失访病人被认为治疗失败。符合方案集包括所有完成随访且用药时间和频次在90%及以上标准的患者。为了更加接近临床实践还原研究者还采取了改良理解意向性分析，这是对所有完成随访患者进行的分析，并不考虑治疗效果及是否实现了Hp根治。
七大问题，应该采取什么对策？
问题1：三联疗法[质子泵抑制剂（PPI）+克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑以及PPI+阿莫西林及甲硝唑]使用比例大但效果不佳。有研究发现三联用药对20%-40%的Hp感染患者无效，且由于抗生素耐药形势日益严峻，成功率将进一步下降。
▎对策：换用四联疗法，即PPI+青霉素类+大环内酯类+铋剂。
问题2：疗程未达14天。在欧洲的临床实践中，采用三联和四联治疗的人群中分别有69%和58%的人仅连续治疗7-10天，这种疗法的治愈率分别为81%和88%。
▎对策：
数据显示，当根除Hp疗程到达14天后，治愈率则会上升至80%和90%。因此应延长治疗时间至14天，同时应尽量选择四联疗法。
问题3：PPI剂量太低。
▎对策：
《马斯特里赫特共识》曾指出：奥美拉唑40mg bid可增加三联疗法的疗效，因此可考虑通过增加PPI剂量改善根除效果。高剂量PPI可使三联疗法的治愈率提高6%-10%。以奥美拉唑为例，最新推荐的药物使用剂量应为每日摄入104mg。
问题4：对青霉素过敏患者处方三联疗法。由于阿莫西林是根除Hp联合治疗中的重要组成部分，当患者有青霉素过敏史时医生会避免应用含有青霉素的联合处方，临床多应用PPI+克拉霉素+甲硝唑的组合。然而，PPI+克拉霉素+甲硝唑的效果并不理想，可能与克拉霉素和甲硝唑耐药相关。
▎对策：
加用铋剂。《马斯特里赫特共识》建议，在克拉霉素耐药性高的地区的青霉素过敏患者中，铋四联疗法应优于PPI+克拉霉素+甲硝唑联合。Hp-EuReg中，38%对青霉素过敏的患者接受了PPI+克拉霉素和甲硝唑三联疗法，其根除率为69%；同时有34%的青霉素过敏者应用了以铋为基础的四联疗法，结果显示四联用药根除率更高，达92%。
问题5：根治失败后依然采用与上次治疗相同的治疗组合。除了阿莫西林、四环素以及利福布汀外，首次根除失败后Hp对于抗生素的耐性将大大增加。尤其是喹诺酮、克拉霉素以及甲硝唑的耐药性接近100%。因此在首次根除失败后重复用药或应用完全相同的抗生素处方是不合理的。
▎对策：
本研究未对这一问题给出解决方案，然而美国胃肠病学协会（AGA）于今年2月1日发布的难治性Hp感染指南中提到：若以包含铋剂的四联用药（一线方案）失败，应考虑二线治疗。二线方案包括基于左氧氟沙星或利福布汀的三联疗法以及大剂量双PPI联合阿莫西林及铋剂的四联疗法。考虑到Hp-EuReg提出喹诺酮类药物耐药的情况，可考虑优先选择利福布汀。另外AGA最新指南提出：不要放过任何一个可以用青霉素的机会（仅有5%的Hp对青霉素耐药），即使以往患者有青霉素过敏也应当再次皮试确认，只要有应用的可能性就应当处方阿莫西林。阿莫西林每日剂量至少2g，应分3-4次服用。
问题6：没有充分考虑到患者的用药依从性。
▎对策：
做好患者教育，在用药前充分告知全程、足剂量用药的必要性，告知患者预期出现的不良事件。
问题7：没有关注治疗后Hp是否得到根除。
▎对策：
处方和治疗并不是根除Hp的终点，治疗后的评价才是衡量治疗是否成功的关键。强烈建议医生在对患者进行根除治疗前便做好沟通，告知患者在完成疗程后以包括但不限于呼气试验的方式评价治疗效果，以帮助患者进一步的临床决策。
展望
尽管Hp根除现状并不乐观，但随着抑酸效果更强、可以通过直接作用于H+-K+-ATP的钾离子竞争性酸阻滞剂问世，我们也期待联合治疗所带来的根除获益会进一步得以提升。
目前，钾离子竞争性酸阻滞剂伏诺拉生与阿莫西林联合（或不联合）克拉霉素在根治Hp中的有效性的III期临床研究正在北美和欧洲进行，也期待研究结果能早日与我们见面。
参考资料：[1]https：//journals.lww.com/jcge/Abstract/9000/Room_for_Improvement_in_the_Treatment_of.97490.aspx
[2]Shah SC，et al.AGA clinical practice update on the management of refractory helicobacter pylori infection：expert review.Gastroenterol 2021;DOI：10.1053/j.gastro.2020.11.059.
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