临床常用口服降糖药包括磺脲类以及非磺脲类(格列奈类)胰岛素促泌剂、双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZD)和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂等。所有降糖药物都可能发生副作用，并因药物类别和具体药品不同而异。总体而言，降糖药益处大于风险，但仍有一定比例应用降糖药的患者出现副作用，包括低血糖、体重增加、胃肠道不良反应、水肿等不良反应。
据美国中毒控制中心协会(AAPCC)2010年的中毒数据，降糖药引发的案例近20000例，其中双胍类药物引发的案例7503例，胰岛素为6080例，磺脲类药物为3998例，TZD为1101例，其他或未知的降糖药为1235例。重视降糖药的安全性，不仅是顺应患者利益至上的大形势，同时也是保护医生的最佳选择。
1.低血糖：2型糖尿病患者发生低血糖的主要原因是降糖药物的应用。磺脲类、格列奈类促泌剂、胰岛素可以增加低血糖风险;而双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类等药物单用一般不发生低血糖。其他危险因素还包括老年、病程长、饮食不规律等。
2.体重增加：多项研究显示，体重增加是胰岛素、促胰岛素分泌剂和TZD类药物治疗的常见副作用。引起体重增加的机制包括药物的胰岛素同化作用(促进脂肪、蛋白质和糖原合成，引起饥饿感和热量摄入增多)，以及体液潴留。
3.胃肠道不良反应：二甲双胍所致消化道反应较常见，发生率为5%~20%;α糖苷酶抑制剂亦可导致胃肠胀气和肠鸣音亢进等不良反应，但在ACE研究中，α糖苷酶抑制剂组基本没有因为胃肠道不良反应而退出研究者。
4.心血管安全性：既往研究显示，罗格列酮可导致糖尿病患者心肌梗死(MI)风险和心血管死亡风险增加。大型研究的部分亚组分析显示双胍类、α糖苷酶抑制剂治疗降低心血管事件发生率。目前，正在进行一项以中国为主的全球多中心随机对照双盲研究(ACE)，旨在判断阿卡波糖是否能够降低明确的心血管疾病合并糖代谢异常患者的心血管相关发病率和死亡率。
5.肝功能损害：TZD是一种胰岛素增敏剂，通过刺激过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，增加胰岛素对周围组织器官的敏感性，改善胰岛素抵抗。早期上市的曲格列酮可引起严重肝损害。可能机制包括肝细胞对TZD的超敏反应和代谢异常等途径。而对于现在临床上使用的罗格列酮和吡格列酮，未发现肝损害不良反应。
6.膀胱癌：2011年11月8日，SFDA提醒医务人员关注吡格列酮可能引起膀胱癌风险。
7.乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是双胍类最严重的不良反应，对于使用非常广泛的二甲双胍，乳酸性酸中毒发生率很低， 但一旦发生后果严重，患者死亡率高达50%。
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