高血压的“警报线”！

　　终极挑战，众雄逐鹿谁能问鼎?

　　尽管降低收缩压困难重重，但医学界一直以来就没停止过对它进行挑战，各种新药、大型临床试验不断为之做出尝试，也为高血压患者，特别是收缩压增高的患者带来了希望。近年来，钙通道拮抗剂(CCB)凭借其在几项大型研究中的令人满意的结果，而紧紧吸引了公众的目光。2004年的HOT-CHINA研究，针对老年ISH亚组(5003例)进行了分析，这也是目前国内最大的样本分析。结果发现，经过非洛地平十周治疗，使收缩压降低20mmHg以上，甚至达30mmHg，远远超过舒张压的降低(降低4mmHg)，在意向治疗人群中老年ISH患者达标率高达91.2%。随后进行的FEVER研究中，小剂量的非洛地平联合小剂量的利尿剂，有效提高了收缩压达标率，经治疗患者SBP<140mmHg占55.4%，而安慰剂组为43.8%(P<0.001)。

　　尽管血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)在降压方面也是功勋卓著，但CCB在对阵增高的SBP中所取得的战绩，使得部分人开始质疑ARB药物的降压作用。时光倒流十二年，我们可以发现1994年才在瑞典获准上市了第一个ARB药物——氯沙坦，现如今ARB药物已在高血压治疗中扮演了重要角色，除了ARB药物所拥有的卓越的抗高血压效能之外，其所拥有的保护靶器官及改善糖代谢等多项优势也是原因所在。最新荟萃分析和大量临床试验进一步证实：在剂量相当的情况下，ARB药物的降压作用并不逊色于CCB类。此外，面对抗高血压治疗的终极挑战——降低收缩压，循证医学同样为ARB药物降低SBP的效能提供了有力的证明，如LIFE研究、ARAMIS研究、Val-Syst研究和ACTION研究等。

　　鉴于ARB的药物优势和大量的循证医学证据，以及当今高血压治疗趋势，美国JNC7指南、欧洲高血压指南及《中国高血压防治指南》(2005年修订版)均肯定了ARB在高血压治疗中的重要地位，尤其对于那些合并心力衰竭、心肌梗死、冠心病、脑卒中、糖尿病、慢性肾病等并发症及具有高危因素的高血压患者ARB药物更是不可或缺。

　　氯沙坦是第一个ARB药物，不仅首先针对ISH进行了临床试验，还在降低SBP方面带给了人们惊喜。

　　锋芒毕露，氯沙坦单骑出征

　　2002年Cushman等进行第一个专门针对ISH的前瞻性、安慰剂对照临床试验，目的是为了评估氯沙坦为基础的治疗方案的抗高血压作用和耐受性。研究纳入了308名ISH患者，经12周治疗追踪，氯沙坦组患者坐位SBP谷值均值下降了11.6mmHg。Farsang等进行了另一项双盲、随机、多中心临床试验，试验纳入273名坐位收缩压在160~205mmHg(DBP<90mmHg)的高血压患者，氯沙坦和阿替洛尔均显著降低了患者的SBP，但氯沙坦组中断治疗的患者比例更低(1.5%vs.7.2%，P=0.035)，与药物相关的不良反应也更少(10.4vs.20.3，P=0.029)。

　　在ASCOT研究中大获成功的氨氯地平，与氯沙坦相比也未能占据上风。Volpe等进行了一项多中心、双盲、前瞻性、随机化平行研究，二者在降低患者坐位收缩压方面并没有差异。Oparil 等进行了一项多中心、双盲、前瞻性、随机化、平行对照研究，对比氯沙坦50mg加双氢克尿噻剂量递增方案与氨氯地平递增加双氢克尿噻方案的疗效，结果发现4周、8周和12周时，氯沙坦组的血压分别降低了7.3 ± 9.0mmHg、10.4±8.0mmHg和11.1±7.9mmHg，而氨氯地平组分别是7.9±7.6mmHg、11.2±8.0mmHg 和11.8±8.9mmHg，两组的降压作用无统计学意义。最为引人注目的就是2002年《Lancet》杂志报告的具里程碑意义的LIFE研究的结果，这项双盲、随机、平行对照的研究，针对ISH合并左心室肥大患者进行了亚组分析，这是第一个报道ISH心血管预后作用的临床药物试验。结果显示：氯沙坦和阿替洛尔均使血压降低了28/9mmHg，但在降压相同的情况下，与阿替洛尔相比，氯沙坦进一步降低心血管死亡率(8.7/1000人·年vs.16.9/1000人·年，RR，0.71，95%CI，0.53~0.95，P=0.01)、非致死性及致死性卒中(10.6/1000人·年vs.18.9/1000人·年，RR，0.60，95%CI，0.38~0.92，P=0.02)、新发糖尿病(12.6/1000人·年vs.20.1/1000人·年，RR，0.62，95%CI，0.40~0.97，P=0.04)及总死亡率(21.2/1000人·年vs.30.2/1000人·年，RR，0.72，95%CI，0.53~1.00，P=0.046)。

　　这些大型临床试验不仅让人们看到了氯沙坦的良好的降压作用和耐受性，更使人们正视了降压药物降压外器官保护作用带给患者的更大获益。

　　强强联手，患者获益更多

　　根据JNC7指南噻嗪类利尿剂应作为多数患者的初始用药，利尿剂可以减少血浆容量，造成体内钠负平衡尤其是血管平滑肌细胞内的钠负平衡使外周阻力下降，从而降低了血压，但是血浆容量降低会激活RAS系统，由此导致的血管收缩和醛固酮分泌增加会部分抵消利尿剂的降压作用，而ARB药物却可以抑制RAS系统，从而与利尿剂产生降压的协同作用;同时，RAS系统阻滞剂还可抵消利尿剂因醛固酮增加引起的不良反应，如低血钾等。因此两者合用可对高血压RAS机制与容量机制进行双重阻断，既加强了降压作用又减少不良反应。在国内外的高血压治疗指南中已肯定了采用小剂量固定配方复方制剂治疗高血压这一疗法。而凭借ARB药物对靶器官的全面保护、对糖代谢的改善及不良反应罕见等一系列独特优势，使ARB+利尿剂的组合在众药逐鹿的混乱局面中初显霸主端倪。

　　Colin等荟萃分析43项已出版的随机化、对照试验，证实ARB药加小剂量利尿剂能更好的降低SBP，临床疗效远远超过单一抗高血压药的降压疗效(包括ARB药)。临床试验的证据和临床实践的需要，促使了ARB与利尿剂的固定配方复合制剂——氯沙坦/氢氯噻嗪的诞生。这一复方制剂历经诸多临床试验考证，其所拥有的强大的降低SBP功效已不容置疑。据目前已经获得的临床资料证实，氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg的降压效果优于氯沙坦剂量加倍 (100mg)，但不增加不良反应。而且，加入价格低廉的利尿剂并未给患者带来额外的经济负担。再者由于每天只需1片单药，患者的依从性明显优于同时服用ARB与氢氯噻嗪两种药物。2000年7月到2002年2月，一项包括中国在内的共18个国家参与的多中心、大样本双盲随机对照研究结果初步显示，氯沙坦/氢氯噻嗪复方制剂的降压效果与氨氯地平加利尿剂相似(图1 氯沙坦/HCTZ降压效果与氨氯地平/HCTZ相当)，但不良反应发生率却远低于氨氯地平(图2 氯沙坦/HCTZ复方制剂不良反应极少)。

　　最终胜利——溯洄从之，道阻且长

　　2003年5月公布的JNC7指出：积极控制收缩压的意义重大：(1)单纯收缩期高血压可增加心血管病事件发生危险的2~4倍，收缩压对心血管病人转归的预测作用比舒张压更强;(2)老年人积极治疗收缩期高血压，可降低脑卒中危险25%~44%，降低冠心病危险至少27%，降低心衰22%~55%，降低总心血管病危险17%~40%。面对这鼓舞人心的结论，如何使ISH患者最大获益，如何能达到这一目标，获得降SBP的最终胜利，仍任重而道远。虽然以上所提及的临床试验，带给了我们惊喜，但降低SBP仍是困难重重，而且我国医疗卫生资源并不丰富，降低SBP不仅是找出疗效好的药物，更重要的是要寻找到治疗剂量相对比较小，联合治疗副作用相对比较低，使用更方便而价格又便宜的药物。

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（实习编辑：李杏）