他汀治疗基础上 LDL-C降幅是逆转粥样硬化斑块的决定因素

　　专家介绍：

　　钟诚

　　主任医师，浙江绿城心血管病医院心内科副主任，导管室主任。

　　浙江省医学会心血管病分会青年委员；中国医疗保险交流促进会心血管预防与治疗分会委员；浙江省社会办医协会心血管病学专业委员会常委；曾在美国德克萨斯州医学中心心脏病专科进修学习。

　　动脉粥样硬化是指全身动脉系统由于多种因素形成动脉粥样硬化斑块，导致动脉狭窄，动脉支配组织出现缺血，最终出现临床症状或临床事件，严重者会增加主要心血管不良事件（MACE）。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是这类疾病的统称，临床主要包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、动脉粥样硬化性卒中和外周血管疾病。大血管动脉粥样硬化的病理基础是粥样硬化，粥样硬化斑块的主要核心成分是胆固醇，患者血中胆固醇水平与斑块的形成和转归关系密切。

　　大量的循证医学证据表明，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平能有效地抑制、逆转斑块，有效的降低MACE事件的发生。而他汀类药物是目前治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的基础，他汀类药物特别是中等强度以上的他汀类药物可以有效的使动脉粥样硬化斑块逐渐趋于稳定，延缓斑块进展，甚至逆转斑块。目前认为一旦患者出现急性冠脉综合征（ACS），患者血LDL-C水平需要降低>50%或<1.8mmol/l水平，才能逆转斑块，有效降低MACE事件的发生。但是许多中国ACS患者，发病前基础血LDL-C水平均在1.8mmol/l以下，对于这部分患者是否需要强化他汀治疗，或者LDL-C水平的目标值，目前没有定论。特别是高危和极高危患者，特别是再发ACS患者，采取何种治疗策略，治疗目标如何界定，仍需进行讨论和研究。

　　大量临床研究均表明，长期高强度他汀治疗，可以显著降低LDL-C水平，LDL-C降低幅度更大，可以逆转动脉粥样斑块，降低MACE事件更显著。目前已经成为ASCVD治疗的共识，并写入各国的指南中。以他汀为主导的强化降脂治疗，可显著逆转冠心病患者动脉管壁的脂质斑块沉积，使冠状动脉粥样硬化斑块发生了不同程度的消退，而且动脉粥样硬化在各性别、各年龄组中的消退程度具有一致性。此外对于血脂水平中度升高的、低危的亚临床动脉粥样硬化高强度他汀强化降脂治疗，可显著减慢动脉粥样硬化的进程。中国人群也能同样获益，且不增加风险。

　　中等强度的他汀治疗能否具有同样临床获益？2019年陈韵岱教授关于中国人群的最新证据表明：中国人群LDL-C降幅越大，冠状动脉斑块逆转越明显。该项研究采用冠脉CTA扫描的方法评估冠状动脉斑块进展情况，冠状动脉斑块体积的评估指标包括斑块总体积、非钙化斑块体积等指标。所有患者在基线CTA扫描之后开始他汀治疗。多变量分析发现，LDL-C降幅越大，斑块总体积的年逆转幅度越显著，二者独立相关。此外那些基线LDL-c较高（>100 mg/dl）、LDL-C降幅达到25%以上的患者，其斑块逆转程度较大，其中斑块总体积减小12.45mm3。这项研究得出结论，中国人群采用中等强度他汀治疗可以实现冠状动脉斑块逆转，使冠状动脉粥样斑块明显消退。对那些基线LDL-C水平较高的患者，以及LDL-C降幅达到25%以上的患者尤其如此。

　　此外其他循证证据也表明：中度强度他汀治疗能有效降低LDL-C水平，有效逆转动脉粥样斑块。2009年的日本COSMOS研究通过血管内超声（IVUS）研究，在日本人群中中等强度他汀治疗，对冠心病患者冠状动脉粥样硬化斑块的影响。结果提示，在中等强度他汀治疗后，LDL-C中位降低至78.5 mg/dl，平均降幅达38.6%，约有60%受试者的动脉粥样硬化斑块发生逆转。该研究说明，不管基础LDL-C水平，中等强度他汀也可以逆转患者粥样硬化斑块。此时LDL-C降低幅度比降低目标值更加重要效，也更符合亚洲人群的代谢特点。

　　对于中国ASCVD患者，特别是极高危的ASCVD人群中如何降低MACE事件发生一直备受关注。2018年AHA/ACC定义的极高危患者为发生过多次或一次严重的ASCVD事件，同时合并多种危险因素。对于此类的亚裔患者，尽早启动中高强度的他汀治疗，长期坚持中高强度的他汀治疗，患者MACE事件显著下降。2018年《Impact of Lipids on Cardiovascular Health： JACC Health Promotion Series》指出一个关于血脂促进动脉粥样硬化的最新观点：即LDL-C与心血管疾病风险的因果关系取决于LDL-C水平和累积暴露时间。在文中表明：越早保持理想的脂质水平越有利于心血管健康。同时提出了总动脉粥样硬化负荷新指标：LDL-C水平×累积暴露时间，即累积LDL-C暴露=年龄×LDL-C水平。循证医学研究显示：LDL-C水平约为70mg/dl时，动脉粥样硬化斑块进展即可停止；LDL-C水平保持在80mg/dl可推迟心肌梗死的发病年龄。文章表明LDL-C水平为70~80mg/dl可能是最佳血脂水平的阈值。由于LDL-C颗粒随着时间的推移对心血管病风险具有累积效应，因此强调长期保持理想的脂质水平，能有效延缓动脉粥样硬化斑块的进展。也重新定义了零级预防：预防危险因素；和一级预防：为在无心血管病人群中的心血管件预防策略。意在表明早期控制LDL-C水平能延缓ASCVD的发生。

　　2019年ESC的对血脂管理提出更为严格的目标：极高危ASCVD患者LDL-C的治疗目标为自基线降低≧50%，且LDL-c<1.4mmol/l（55mg/dl）。其中的一个“且”字，明确了LDL-C的降低幅度和目标值。这个目标值的修改得益于2014年的IMPROVE－IT研究和2018年的FOURIER研究，表明对于极高危的ASCVD患者，在中高强度的他汀治疗基础上，联合其他药物：如胆固醇吸收抑制剂或PCSK-9抑制剂，使患者的LDL-C进一步降低，所有患ASCVD高危患者的MACE事件明显降低，同时亚洲人群也能临床获益；而治疗风险并未增加。这表明LDL-C是ASCVD治疗的靶点，ASCVD高危患者必须首先接受中高强度的他汀治疗。

　　ACS患者是否应该尽早接受高强度他汀治疗呢？2018年ACC年会重磅发布的SECURE-PCI研究为ACS早期强化他汀治疗再添新证。尽管曾有一些试验评价了围手术期阿托伐他汀负荷剂量治疗的效果，但是这些试验样本较小或质量较差，结果不尽相同。而SECURE-PCI试验是该领域中第一个较大样本的高质量的随机对照试验，它证实了围手术期阿托伐他汀负荷剂量治疗的安全性，提供了ACS患者需尽早启动强化他汀治疗的循证依据，提出了高危ACS患者优化治疗的新思路。该研究纳入了相当一部分STEMI患者。STEMI患者再灌注治疗的时间越早越好，时间就是生命。该研究同时也给我们一些启示，在我国正在积极开展的胸痛中心体系中，应确保在急诊室甚至发病时就能启动负荷量阿托伐他汀治疗，以改善接受介入治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者30天的MACE事件发生情况。根据SECURE-PCI研究，PCI术前 2~12 h给予非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者负荷剂量阿托伐他汀80 mg治疗同样可带来获益。此外，该研究也证实了这种他汀早期给药方式是无害的。且亚组分析结果提示对于在血管造影时极可能接受PCI治疗的患者具有潜在获益。

　　SECURE-PCI研究的亚组分析发现PCI术前/术后24小时各给予阿托伐他汀80mg负荷剂量+40mg维持剂量30天，与单纯40mg维持剂量治疗30天相比，进一步降低PCI患者总体MACE 事件 28% ，降低STEMI PCI 患者MACE事件 46%。该研究结果与既往有关ACS人群的研究结果一致。MIRACL研究证实强化他汀治疗可降低心血管事件发生率达16%，治疗30天出现曲线分离；PROVE IT研究结果显示，负荷剂量阿托伐他汀治疗可降低心血管事件发生率达16%，治疗15天即可出现曲线分离；ARMYDA-ACS研究显示，高强度阿托伐他汀治疗可显著降低30天主要心脏不良事件的绝对风险；SECURE-PCI研究30天显著降低ACS-PCI患者MACE事件，也再一次为ACS早期强化他汀治疗提供了力证。

　　动脉粥样硬化的发展是一个缓慢渐进的过程，大量研究表明虽然亚洲人群高危ASCVD患者中，部分患者的基础LDL-C水平不高，但其出现MACE事件风险很高。LDL-C降幅≧50%目前是逆转斑块，降低MACE事件发生的主要关键，同时LDL-C水平应<1.4mmol/l，甚至更低的水平。对于高危的ASCVD患者早期采用中高强度他汀可明显降低LDL-C水平，如果在最大耐受他汀治疗基础上，LDL-C仍然没有达标，可联用其他药物联合降胆固醇治疗。以达到稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块，降低MACE事件。LDL-C降幅越大，稳定及逆转动脉粥样硬化斑块的作用越强。对于心血管病及其高危人群的逆转斑块治疗，只能在他汀治疔基础上进行。