调脂治疗目标值的进展与争议

　　专家介绍：

　　陈华

　　安贞医院，副主任医师，博士

　　众所周知，血脂异常是导致动脉粥样硬化的重要危险因素之一，是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素。血脂是血浆中的胆固醇、甘油三酯(TG)和类脂如磷脂等的总称，其中胆固醇和TG与动脉粥样硬化性心血管疾病密切相关，血脂还包括游离脂肪酸和磷脂等。目前临床上常用的血脂检测项目包括总胆固醇（TC）、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。其中 LDL-C与动脉粥样硬化关系尤为密切，其在动脉粥样硬化的发生与发展过程中起着重要作用。LDL-C通过血管内皮进入血管壁内，在内皮下滞留的LDL-C被修饰成氧化型LDL(Ox-LDL)，巨噬细胞吞噬Ox-LDL后形成泡沫细胞，后者不断地增多、融合，构成了动脉粥样硬化斑块的脂质核心。随着平滑肌细胞移行、增生形成纤维帽，加之炎症加剧，脂质核心增大，平滑肌细胞和纤维组织减少，斑块变为易损斑块，易损斑块破裂，形成急性血栓，引发各种血栓栓塞事件。

　　大量研究提示，血脂异常，特别是LDL-C升高作为一系列心血管疾病的主要危险因素，是预测各种心血管事件包括死亡的独立危险因素。因此，降低LDL-C在心血管疾病的一级预防和二级预防中的作用日益受到重视。数十年来大量临床试验不断探讨血浆胆固醇与冠心病的关系。从20世纪60年代开始，全世界进行了诸多有关降低胆固醇防治冠心病的研究，特别是20世纪90年代采用新一代的强效降低LDL-C的药物，公认他汀类药物可有效降低心血管事件的发生率，很多里程碑式的研究确定了降LDL-C在冠心病防治中的重要地位。多年来大量的研究一直在探索LDL-C降低的最佳目标值。

　　1993年美国国家胆固醇教育计划（NCEP）专家组发表的第二次报告（ATPⅡ）就指出了降低LDL-C可以带来心血管获益，在冠心病二级预防中，LDL-C应小于100mg/dl。此后一系列调脂的大规模临床试验，如 4S，HPS，PROVEIT，TNT，JUPITER，都将LDL-C的降低作为动脉粥样硬化性心血管疾病治疗的靶目标。一项对胆固醇治疗协作组 27 项随机试验的 Meta 分析显示，他汀类药物每使LDL-C降低 1mmol/L，主要血管事件风险降低21%，主要冠脉事件的风险降低 23%、卒中风险降低15%、冠脉血运重建降低 24%，并且不同性别、吸烟状态和年龄人群的获益相似，在所有肥胖程度、血压水平和血糖水平人群的获益也相似。2001年NCEP专家组发表的第三次报告公布的ATP Ⅲ在提出冠心病危险分层和冠心病等危症概念的基础上，将 LDL-C ＜ 100 mg/dl 作为冠心病二级预防的靶目标值。2004年 ATP Ⅲ update进一步在原有冠心病患者 LDL-C ＜ 100 mg/dl 的基础上，提出对高危或极高危患者LDL-C的目标值 ＜ 70 mg/dl。JUPITER研究结果显示，LDL-C ＜ 60 mg/dl 的患者，使用他汀治疗仍可改善生存率，将LDL-C的目标值进一步降至50 mg/dl，心血管事件发生率进一步下降，而未见不良反应的患者明显增加。2004年的REVERSAL研究发现LDL-C水平下降至少50%，可抑制斑块进展。2012 年CTT 荟萃分析显示，与非强化他汀治疗相比，强化治疗进一步降低 LDL-C 0.51 mmol/L，主要血管事件风险进一步降低 15%。继HPS研究之后最有影响力的是PROVE-IT研究，该研究对象是急性冠脉综合征患者，结果显示随着强化治疗，LDL-C指标持续降低至 40 mg/dl，主要终点事件发生率明显降低。可见不断积累的研究证据推动了指南的不断演进，主张更低的LDL-C目标值，更广泛的目标群体和更大的治疗强度。2016年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南指出极高危人群LDL-C目标值小于70 mg/dl 和（或）下降＞ 50%。2017年AACE/ACE血脂异常管理和预防动脉粥样硬化指南首次设立超高危人群危险分层，并提出LDL-C≤55mg/dl的靶目标值。2017年台湾高风险患者血脂指南对于合并糖尿病的急性冠脉综合征患者建议LDL-C降到低于55mg/dl的目标值。FOURIER研究和ODTSSEY研究进一步探索了降低LDL-C可能性，这两项研究将LDL-C降得很低，特别是FOURIER研究将LDL-C降到30mg/dl，在研究中还有很多亚组降到小于10mg/dl时，仍能观察到事件的减少，而且他汀相关不良反应如肌肉、肝脏、新发糖尿病、认知障碍等未见显著增加。最新公布的2019年ESC/EAS血脂异常管理指南中将极高危人群的LDL-C目标值进一步降低至55 mg/dl 和（或）下降＞ 50%。

　　然而是否将LDL-C降得越低越好一直是一个充满争议的话题。胆固醇是人体组织结构、生命活动及新陈代谢中必不可少的成分。胆固醇在所有自然界中的动物也包括人类的体内都是不可或缺的，因为胆固醇是构成细胞的必需物质，也是一些人类生理功能的重要原料，研究发现胆固醇在抵御癌症方面有不可忽视的作用。全身的组织器官的细胞需要胆固醇的存在，然而在胆固醇的代谢中一旦出现问题，影响了胆固醇的正常运送，使血液中的胆固醇异常增高导致血脂异常。一些学者认为采取人为干预降低血胆固醇，抑制通过脂蛋白运送到各个组织器官的胆固醇，尤其主张越低越好的做法实际上是切断了组织器官的胆固醇供应，这样做的后果可能导致免疫力下降，一些生理机能出现问题，细胞膜因缺少胆固醇而影响正常功能，极容易被破坏并发生癌变。当人体中胆固醇含量低于正常值时，正常生理功能不能得以实现，会导致其他疾病发病率和死亡率的增加，研究发现血液中胆固醇降低者癌症死亡率明显升高，尤以肺癌为著，而非心血管病与非癌症死亡的疾病（包括呼吸道和消化道及非疾病原因如创伤、车祸等）死亡率随血浆中胆固醇水平的升高而减少。已有研究发现体内血胆固醇水平过低者，患结肠癌的概率是胆固醇水平较高者的3倍。

　　然而，目前尚无直接证据显示他汀治疗会增加癌症风险或癌症死亡率。胆固醇过低还会使机体功能紊乱、免疫功能下降、精神状态不稳、血管壁变脆、脑出血的危险性增加等。同时，LDL-C浓度极低时患者的认知功能影响也受到了极大的关注。部分试验和Meta分析显示部分他汀治疗可能轻微增加糖尿病的风险，但不论患者糖尿病的风险如何，心血管事件降低所带来的获益仍超过风险。诸多循证证据和指南指出他汀类药物是糖尿病患者大血管事件预防的选择。而且比较美国和欧洲指南的修订变化中可见，强化胆固醇降低治疗和更严格的LDL-C靶目标值正受到美国和欧洲指南的推荐，部分患者的冠状动脉粥样硬化甚至得到逆转。在涉及他汀类药物的Meta分析中发现，绝对风险较低患者的相对风险下降超过绝对风险较高的患者，但这类相关研究相对较少。这说明在疾病早期抑制LDL-C的合成较延迟治疗能带来更多的保护作用。

　　然而，一方面，在未发现心血管事件明显下降的他汀试验中，患者开始服用他汀时已出现心力衰竭和终末期肾脏病，绝对风险已相对很高。另一方面，尽管大量研究显示他汀治疗可有效降低LDL-C，但基线 LDL-C水平并不能有效识别哪些患者会从他汀治疗中获益。在诸多临床试验中，他汀治疗后相对风险的下降与基线 LDL-C水平无关。虽然LDL-C公认是动脉粥样硬化中的独立危险因素，但是LDL-C只是心血管事件绝对风险相对敏感的标志物及动脉粥样硬化发生和发展过程中诸多危险因素之一。基于事后分析研究结果，LDL-C在指定目标值 1.8 mmol/L以下更少发生心血管事件，目前国内外指南推荐LDL-C降到推荐的靶目标值。然而，头对头的他汀试验只比较了不同药物不同剂量之间的区别，并未比较治疗后不同 LDL-C水平之间的区别，并不能为临床中降 LDL-C药物的使用提供一个直接的依据。

　　综上所述，一方面，广泛的循证医学证据证明LDL-C不仅是心血管事件风险的重要危险因素，也是动脉粥样硬化血栓形成的病因。大量来自随机安慰剂对照试验的数据显示，无论在一级预防还是二级预防中，调脂治疗降低LDL-C是降低心脑血管事件和心血管死亡安全高效的方法。另一方面，在调脂治疗中仍有许多问题充满争议，其中降低LDL-C有效安全的最佳目标值，以及是否所有降低LDL-C的药物均可降低心血管风险，这些问题仍未得到公认的解答。对于LDL-C靶目标值仍有待循证医学研究进一步探讨，鉴于有强有力的循证证据显示降低LDL-C治疗的安全性和所带来的降低心血管事件获益，目前在临床中大多仍根据指南的推荐，对不同危险分层的患者制订相应的LDL-C靶目标，同时在临床实践中也要充分考虑病人个体的特点权衡利弊制定个体化治疗方案给患者带来疗效与安全性并重的优化调脂治疗。