文丨人间世
来源丨医学界心血管频道
Framinghan研究告诉我们“没有胆固醇就没有冠心病”，但是实际上胆固醇并不是单一成分，它可细分为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）等，进一步的研究显示LDL-C是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要致病性危险因素，俗称为“坏胆固醇”，而HDL-C则被认为具有心血管保护作用，号称“好胆固醇”。
目前各国指南，包括2018年AHA胆固醇管理指南，都是将关注点放在LDL-C的管理上，似乎不约而同地忽略了HDL-C。今天我们就来扒一扒这没什么存在感的“好胆固醇”——HDL-C。
“好人”称号从何而来？
这还得从HDL-C的生理功能开始讲起。
我们知道LDL的主要作用是将胆固醇从肝脏转运到全身各组织，随后被修饰成氧化LDL，参与动脉粥样硬化的进程。而HDL的主要功能是胆固醇的逆向转运，即将胆固醇从肝外组织重新转运回肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，因此认为HDL具有抗动脉粥样硬化作用。
由于HDL成分复杂，目前多采用检测HDL中胆固醇的含量，即用HDL-C的水平来替代HDL，久而久之也就笼统地说HDL-C具有抗动脉粥样硬化作用，而这也是获得“好胆固醇”这一称号的理论基础。
HDL-C每升高15 mg/dl，冠心病死亡风险降低22%
随后大量流行病学研究探讨了HDL-C水平和心血管疾病之间的相关性，比如新兴危险因素协作组（ERFC）的一项纳入68项前瞻性队列研究、共计302430名受试者的荟萃分析。
结果显示，在矫正了传统危险因素后，HDL-C升高1个标准差（15 mg/dl），冠心病死亡风险降低22%，因此人们认为HDL-C水平与ASCVD风险之间呈负相关性，而这也进一步支持了HDL-C是好胆固醇这一观点。
此外，《中国高血压防治指南2018年修订版（征求意见稿）》也采纳了这一观点，将低HDL-C水平作为心血管疾病的一个危险因素，用于危险分层和指导治疗。
HDL-C是越高越好吗？
既然HDL-C是“好胆固醇”，一个很显然的想法就是希望通过升高HDL-C水平来进一步降低ASCVD的剩余风险。然而近年来的临床研究却给出了一个意料之外的结论——升高HDL-C水平并未带来心血管获益。
首先，我们来看一项纳入54500名受试者的基因学分析研究，它发现卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）基因变异会引起HDL-C水平下降，但是HDL-C水平的降低并未引起心梗风险的增加。
其次，近几年比较热门的胆固醇酯转移蛋白（CETP）相关研究也给出了类似结论。CETP是肝脏和脂肪组织分泌的一种糖蛋白，其主要功能是协助胆固醇酯从HDL-C转运至LDL-C、VLDL-C，因此一旦CETP活性因各种原因被抑制，那么就可以显著提高HDL-C水平。
今年JAMA发表的一项中国慢性病前瞻性研究（CKD），共纳入了151217名受试者。结果发现，与CEPT基因野生型受试者相比，CETP基因功能缺失突变受试者HDL-C水平明显升高（P＜0.001），且LDL-C水平无显著差异，但并没有降低心血管事件风险。同样的，CETP抑制剂也是未能产生所预期的临床获益。
针对这一矛盾现象目前尚无明确的解释，现有一些假说：
HDL是一组由大小、密度、化学成分和生理功能不均一的脂蛋白组成，HDL-C仅代表HDL中含量占20%的胆固醇，既不能反映HDL颗粒大小及数量，也不能反映包括胆固醇逆转运及抗炎在内的HDL功能。
HDL通常情况下具有抗动脉粥样硬化作用，但是在炎症状态下HDL的生物学特性会发生变化，反而成为了致动脉粥样硬化脂蛋白。
小 结
HDL-C在心血管疾病之中的生物学效应十分复杂。目前指南对HDL-C的态度是：低HDL-C可作为ASCVD风险评估的危险因素，但不建议针对低HDL-C进行药物治疗。
也许在不久的将来，对HDL-C的基础和临床研究能进一步加深我们对HDL-C的认识，有可能HDL-C会成为下一个血脂药物干预靶点。
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