喹诺酮类药物会增加主动脉夹层风险？JACC研究证实
作者｜郑智 华中科技大学附属同济医院
来源｜医学界心血管频道
主动脉夹层，被医学界誉为“人体炸弹”，是心血管病中最凶险的疾病之一，其死亡率极高，是导致猝死的主要病因，目前医学界尚无彻底治愈该疾病的方法。
流行病学研究表明，主动脉夹层与高血压、高血脂、肥胖、饮酒、脾气暴躁等心血管病的共同高危因素有关。这些高危因素为人们所熟知，也容易理解。
但如果告诉你有研究表明，口服喹诺酮类抗生素可能会导致主动脉夹层的发生。你相信吗？
国际权威心血管杂志——《美国心脏病学院杂志（JACC）》最近刊登了一篇来自台湾学者的研究，报道称喹诺酮类抗生素会增加主动脉瘤及主动脉夹层发生的风险。
看研究之前，先来回顾下几个知识点~
1. 什么是主动脉夹层及主动脉瘤？
主动脉夹层是指主动脉腔内血液从主动脉内膜撕裂处进入主动脉中膜，使中膜分离，沿主动脉长轴方向扩展形成主动脉壁的真假两腔分离状态。
主动脉瘤指主动脉病理性的扩张，超过正常血管直径的50%，称之为主动脉瘤。主动脉瘤分为真性主动脉瘤和假性主动脉瘤。
2. 什么是喹诺酮类抗生素？
喹诺酮类抗生素是目前广泛使用的一种抗生素，常用类型包括氟哌酸及各种沙星类（如环丙沙星、氧氟沙星等）。
到底怎么回事呢？
一起剖析这个引爆舆论的临床研究~
图1：《JACC》发布最新研究
研究介绍
这项研究的设计思路缜密，尽可能全面考虑各种因素的影响。
研究收集了100万台湾居民的资料，其中包括1213例主动脉瘤或主动脉夹层病例（下称病变组）及998787例对照人群。为了防止选择偏倚，不采取通常的随机选择对照组办法，而是根据主动脉瘤（主动脉夹层）公认的高危因素进行筛选（Disease risk score matching）。
研究者从对照组中遴选出1213例对照组病例（下称对照组），这两组病例再进行病例交叉分析。同时考虑到时间变量对用药习惯的影响，即在研究期间段内（2001~2011十年间），喹诺酮类抗生素可能随着时间推移，应用越来越广泛，从而导致结果偏差。因此，引入了“病例——时间——控制”这一概念来抵消可能产生的影响。
结果分析：
喹诺酮类抗生素引起主动脉疾病的发生率增加，其OR值为2.71（95%可信区间：1.14~6.46），详见图2。
图2
除去感染、联合用药等因素后，喹诺酮类抗生素引起主动脉疾病的发生率增加，其OR值为2.05（95%可信区间：1.13~3.71），详见图3。
图3
这种风险增加呈时间剂量依赖性变化。使用喹诺酮类抗生素的时间分为3天以内，3~14天及超过14天的三组，结果发现，使用3~14天的风险是3天以内的2.41倍，使用超过14天的，风险增加至2.83倍。详见图4。
图4
多长时间使用喹诺酮类抗生素有危害？实验将使用喹诺酮类抗生素的时间段分成60天、120天及180天，结果显示60天内使用喹诺酮类抗生素的危害最大，OR值为2.7（95%可信区间：1.87~21.40），见图5。而120天及180天内使用者并不增加风险。换句话说，2个月内服用喹诺酮类抗生素会增加主动脉疾病的发生率，但超过2个月以上，风险就降低了。进一步将60天分解（每10天为一段），发现6个时间段均增加风险，见图6。
图5
图6
研究结果的推断更加可怕：每9747个使用喹诺酮类抗生素（超过3天者）病人中将可能有1人罹患主动脉疾病（动脉瘤或夹层）。按照这个比例，美国有超过2千5百万人使用，可能会导致2500多例主动脉疾病发生。
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喹诺酮类抗生素为何会导致主动脉疾病？
目前猜测可能的致病机制是喹诺酮类抗生素会影响主动脉壁胶原合成的完整性，其机制包括：
喹诺酮类抗生素能与某些金属离子，如钙、铝、镁等形成螯合物，而这些离子与1型胶原合成有关；
喹诺酮类抗生素引起基质中金属蛋白酶表达增加，后者导致细胞外基质及中间层退化，从而引起胶原合成减少；
其他实验研究表明，某些先天性胶原蛋白缺失疾病，如Ehlers-Danlos综合征，其主动脉壁囊性退变，容易发生主动脉扩张或夹层形成。
上述机制只是猜测，目前仍没有直接证据证明喹诺酮类抗生素导致主动脉瘤或夹层。
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该研究的局限性
尽管该研究在设计上尽可能考虑并排除了各种因素的影响，但同时文中也指出，该研究的局限性：
该临床研究仅能获取病人开取了喹诺酮类药物，但病人是否服用了药物，却无法证实；
临床随机对照实验能有效解决这个问题，但对于这类非常见疾病，而且可能产生不良后果，因此很难开展这类临床对照实验。另外，尽管实验设计上应用了很多统计学方法排除各种因素的影响，但这种人为的方法从某种程度讲，也可能是导致偏差的原因之一。
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最后，一起看看指南怎么说？
主动脉瘤及主动脉夹层指南中，关于危险因素方面的阐述中，没有提及某个具体药物可能引起主动脉疾病。
而临床流行病学研究中发现，主动脉疾病可能与以下因素有关：先天性（如马凡综合征）、高血压、高血脂、肥胖等心血管病的高危因素均是引起主动脉疾病的危险因素。
参考文献：Chienc C et al.Oral Fluoroquinolone and the Risk of Aortic Dissection.JACC.2018 Sep. DOI： 10.1016/ j.jacc .2018. 06.067
