论乙肝治疗 从目标到策略
目前,全世界的慢性乙肝病毒(HBV)感染者大约有3.5亿,其中30%~40%为慢性乙型肝炎患者,每年大约有100万慢性乙肝患者因肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌死亡。面对如此庞大的患者群体,摆在我们面前的任务十分艰巨。慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗,在这一点上大家已经形成了共识。但迄今为止,任何抗病毒药物或治疗都无法使所有患者达到并保持理想的治疗效果。因此,根据治疗目标制定个体化的治疗策略就成为慢性乙肝抗病毒治疗领域探讨的主题。2008年9月在杭州召开的第十次全国感染病学术会议上,“从治疗目标到治疗策略”成为大会学术交流的重要内容,现撷取部分中外专家在此议题上的精彩观点,与同行共享。
治疗目标——HBV DNA抑制与HBeAg血清学转换
2008年版《亚太肝病学会(APASL)慢性乙型肝炎管理指南》与我国2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》均将慢性乙肝治疗的长期目标定位于:预防肝功能失代偿,预防和减少肝硬化和(或)肝细胞癌的发生以及延长患者生存时间。但是,如何减少肝功能失代偿,如何降低肝硬化与肝细胞癌发生率?这就需要我们对影响慢性乙肝感染者临床转归的各种因素进行分析,这主要包括:① 宿主因素如年龄、性别、免疫状态等;② 病毒因素如病毒载量、HBV基因型等;③ 其他因素如嗜酒、吸烟等。其中,HBV DNA水平与乙肝病毒e抗原(HBeAg)状态是决定患者预后最重要的独立因素。
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台湾学者廖运范(Liaw)等研究发现,抑制HBV DNA可显著延缓患者的疾病进展。伊洛埃杰(Iloeje)等对1991-1992年台湾3582例未经治疗的慢性乙肝患者进行长达11年的随访发现,HBV DNA水平与肝硬化发生风险密切相关,对于HBeAg(+)患者,HBeAg血清学转换尤为重要。研究者认为,HBeAg血清学转换是免疫清除与疾病缓解的标志,同时也预示着肝癌和肝硬化发生风险的降低。另一名台湾学者朱嘉明(Chu)等研究证实,HBeAg血清学转换发生越早,肝硬化的发生率越低,<40岁和≥50岁患者人群中实现HBeAg血清学转换者的肝硬化发生率分别为2.8%和33.3%(图1)。
因此,2008年版《APASL慢性乙型肝炎管理指南》提出,慢性乙型肝炎治疗的首要短期目标为“双达标”,即HBV DNA抑制与HBeAg血清学转换。此外国内外慢性乙肝治疗指南均建议,对于HBeAg(+)患者,经核苷(酸)类似物治疗出现HBeAg血清学转换后,应继续治疗至少6~12个月方可停药,这进一步明确了只有实现“双达标”才有停药的可能。所以我们对抗病毒药物的选择应尽可能追求具有强效病毒抑制和高HBeAg血清学转换的药物。
替比夫定——可同时提供强HBV DNA抑制和高HBeAg血清学转换
现有的抗HBV药物主要可分为两类:干扰素(包括普通干扰素与聚乙二醇干扰素)与核苷(酸)类似物(包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦)。各种药物上市前的中国注册临床试验显示,在HBV DNA抑制方面,核苷(酸)类似物优于干扰素,其中以替比夫定和恩替卡韦的作用最强(图 2),而在HBeAg血清学转换方面,替比夫定则显示出最高的转换率(图 3)。此外,研究还发现,采用替比夫定治疗的HBeAg(+)患者出现HBeAg血清学转换后,继续巩固治疗6个月以上再停药,1年的HBeAg血清学转换持久应答率达 86%,这说明替比夫定的高HBeAg血清学转换及强HBV DNA抑制给患者带来停药的可能。
治疗策略——个体化治疗可进一步提高疗效
近年来,慢性乙型肝炎抗病毒治疗领域的一个重要进展就是规范化治疗的确立和完善。但临床上常常面临的问题是,由于存在感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程、肝脏病变程度、药物敏感性、药物不良反应、耐受性及病毒基因型等诸多差异,即便是同样具有治疗适应证的患者,在接受同样规范治疗后仍可能出现不同的应答与起始应答时间,而且,同一患者在接受不同药物或治疗方案后,其应答也不完全一致。因此,在规范治疗过程中,根据患者具体情况实施个体化治疗策略显得非常重要。2008年版《APASL慢性乙型肝炎管理指南》指出,在开始抗病毒治疗前,要对患者进行全面评估,并根据患者的病情提出个体化治疗方案,选择最适合的药物,以达到最佳治疗效果。
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