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虽然100多年以前，已经提出类风湿关节炎这个病名，而且此后世界各国对本病的病因也作了大量的探索和研究，可惜直到如今，仍无定论。发病的原因，目前认为主要有以下几个方面。
许多年来，感染曾被怀疑为本病的病因。因为这也有一定证据：本病的发热、白细胞增多、局部淋巴结肿大等炎症现象，都与感染所引起的炎症十分相似。有关报告提到过的病原体种类甚多，如类白喉杆菌、梭状芽孢杆菌、支原体(一种介于细菌与病毒之间的微生物)和风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒以及Ⅰ型人T细胞白血病病毒等，都被认为是类风湿关节炎的病原体。但这些微生物都不能经常地被培养出来或被移植。用抗生素或手术清除感染病灶，对类风湿关节炎的症状和病程无直接影响。有人曾将病人的白细胞；淋巴细胞或血浆输入健康志愿者身上，并未引起类似的疾病。近年来，有人认为类风湿关节炎可能与EB病毒有关。，研究注重机体对微生物的免疫反应，发现类风湿关节炎病人对某些微生物的高免疫反应现象，提示可能与该病的发病有关。感染致病的一个途径是慢性感染持续存在的刺激，另一途径是感染仅早期存在，激发免疫反应后被清除，但此免疫反应则持续存在，作用于关节内自身的抗原。 因为类风湿关节炎好发于女性，怀孕期间、口服避孕药可减轻类风湿关节炎的严重程度，甚至可防止发病，应用糖皮质激素能抑制本病等，所以有人认为，内分泌因素和类风湿关节炎似有—定关系。但根据研究，病人的肾上腺结构和其他内分泌功能多属正常。
类风湿关节的发病与遗传有关。据报道，同卵双生子皆患病为30％—50％，而异卵双生子为5％左右；近亲中母系比父系患类风湿关节炎的为多。另外，对人类白细胞抗原系统(HLA)的研究，也表明类风湿关节炎与遗传有关。多年的研究认为，本病为多种因素诱发机体的自身免疫反应而致病。
他们认为，本病起病为先有感染原(细菌、病毒、支原体等)侵入关节腔，以病原体作为抗原刺激滑膜或局部引流淋巴结中的浆细胞，可以产生特异性免疫球蛋白G抗体。抗原抗体复合物形成后，抗体即转变为异体，再刺激浆细胞，就会产生新的抗体，这就是类风湿因子。类风湿因子和免疫球蛋白结合成免疫复合物。这种物质能激活身体内的另一个部门——补体系统，释放出炎症介质，如组织胺，引起关节滑膜和关节腔内炎症，从而促发中性粒细胞、巨噬细胞和滑膜细胞的吞噬作用。这些吞噬免疫复合物的细胞称为类风湿细胞。为了消除这种免疫复合物，类风湿细胞自我破裂，释放出大量的酶，这些酶叫做溶酶体酶，其中就包括多种酸性水解酶，它们专门破坏滑膜、关节囊、软骨和软骨下骨的基质，造成关节的局部破坏。
一般说来，受凉、潮湿、劳累、精神创伤、营养不良、外伤等，常为本病的诱发因素。笔者曾对100例类风湿关节炎病人进行统计，以寒冷(42％)和潮湿(27％)诱发者占绝大多数。此外，尚有感染(10％)和外伤(8％)及无明显诱因可查者(13％)。
祖国医学对该病早有精辟的记载。古代医家所称的“白虎历节”、“痛风”、“痹”等都像这类疾病，认为多由风寒湿邪气乘虚侵入人体，或素有蕴热，风寒湿郁久化热，留滞经络，闭塞不通而成，若日久不愈，肝肾亏损，筋骨失于濡养，以致关节畸形僵硬。
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