特约作者 | 单忠艳 王浩宇
单位 | 中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科
来源 | 医学界内分泌频道
TPOAb阳性可以增加早产、流产等多种妊娠不良结局的发生风险。尽管补充左甲状腺素（LT4）改善甲状腺功能正常但TPOAb阳性妇女的妊娠结局的研究有限，但是，国内外多个指南均认为，应用LT4治疗甲功正常、TPOAb阳性、有不明原因流产史的妊娠妇女，可能有潜在的受益，而且风险小。在这种情况下，可以起始每日25-50 μg的LT4治疗。对甲功正常、TPOAb阳性且进行辅助生殖的不孕妇女也有类似的推荐[1]。
3月23日新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表了英国伯明翰大学Dhillon-Smith等人的研究结果[2]，让指南应用LT4治疗甲功正常、TPOAb阳性的正常或辅助妊娠女性的推荐受到质疑，并引发了广泛讨论。
该研究是在英国完成的多中心-双盲-安慰剂对照研究。研究从全英国49家医院19585名适龄女性中，随机纳入952名甲状腺功能正常但TPOAb阳性的拟妊娠妇女，自孕前开始接受每日口服50μgLT4或安慰剂治疗，直至妊娠结束。研究的主要终点是34周妊娠后的活产率。
研究结果
LT4组和安慰剂组之间活产率没有显著差异（37.4% vs 37.9%；HR 0.97，95%CI 0.83-1.14；P=0.74）。两组间包括流产、早产或新生儿Apgar评分等也未见显著差异。
据此，该文章认为LT4并不能改善单纯TPOAb阳性妇女流产、早产等不良妊娠结局[2]。
一石激起千层浪，该研究的发表引发我们重新思考LT4治疗与妊娠期甲状腺疾病的关系。但是，仅据此否认LT4改善妊娠结局的治疗价值为时尚早。
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值得注意的是，该文的研究对象均为存在流产史或者不孕史的女性，其中约45%的女性正在接受不孕不育治疗。对于后者，LT4治疗的意义本身就存在争议。
2017年JAMA发表了我国乔杰、洪天配团队的研究文章。该研究纳入600名接受人工辅助生殖的单纯TPOAb阳性的拟妊娠妇女（0.50≤TSH≤4.78mIU/L，TPOAb≥60IU/mL）。其中300名女性接受LT4治疗，其余300名女性则为对照组。研究结果显示，与对照组相比，干预组的流产率并未显著降低（10.3% vs 10.6%），两组间活产率也未见显著差异（31.7% vs 32.3%）。
研究提示：
对于明确需要接受人工辅助生殖的单纯TPOAb阳性的拟妊娠女性而言，LT4治疗也许不会带来进一步的获益[3]。所以，在Dhillon-Smith等人的文章中，我们无法排除特殊的研究对象对结果的影响，即人工辅助生殖技术对两组人群带来的获益，可能弱化了LT4的治疗意义。
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需要明确TSH正常范围和TPOAb阳性的定义。
2017年ATA《妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》推荐：
“TSH介于2.5mU/L和妊娠特异性参考值范围上限的妊娠妇女，甲状腺自身抗体阳性，考虑LT4治疗”[1]。
但是，在Dhillon-Smith等人[2]的研究中，TSH的正常范围被定义为0.44-3.63mU/L，LT4组和安慰剂组TSH中位数分别为2.10(1.51-2.74)mU/L和2.10(1.45-2.70)mU/L。该数值非常接近指南推荐的治疗目标，即2.5mU/L。
实际上，该研究中近70%的拟妊娠妇女TSH≤2.5mU/L，也就是说，这一部分人群即使不接受LT4治疗，其基线TSH水平也已经达到ATA推荐的标准。
所以，该研究并不足以说明LT4干预对于TSH介于2.5mU/L和参考范围上限的TPOAb阳性妇女的临床意义。
另一方面，研究中LT4组和安慰剂组TPOAb浓度中位数分别是170(83-428)IU/mL和202（94-417）IU/mL，TPOAb水平是否影响到研究结果，可能需要对研究人群做进一步的分析。
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上述研究中LT4治疗组人群接受每日口服50μgLT4的治疗方案，而并未根据甲功水平进行调整。虽然作者强调，LT4治疗组孕期TSH水平显著低于对照组，而FT4水平显著升高。但是，接受治疗的拟妊娠妇女在孕前及整个孕期中是否均达到了妊娠期特异性TSH目标，作者并未明确。在对文章结论进行解读时，也应当考虑到上述因素对结果可能的影响。
此外，我们应当认识到，LT4干预的目的不仅仅在于降低不良妊娠结局的发生风险。除早产、流产等以外，母体TPOAb阳性还可以增加其产后抑郁及其子代发育异常等多种不良事件[4-6]，LT4干预对这些事件的临床价值也有待于进一步研究。
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小结
LT4干预与单纯TPOAb阳性女性妊娠结局的关系，受到抗体浓度、甲功水平、干预时机以及其它影响不孕不育、辅助生殖技术等多种因素的影响。因此，我们对既往研究的结论应当进行慎重的解读和谨慎的分析，以避免做出武断的临床决策。同时，我们也期待国内外更多学者关注妊娠甲状腺疾病领域，开展更多高质量的研究。
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