复发性流产抗凝治疗中需注意的问题

　　复发性流产（RSA）是一种常见病，在育龄妇女的发病率约为1%，然而只有不到50%的夫妇找到明确的病因。其病因的构成因素主要有解剖因素、内分泌因素、遗传因素、感染因素、免疫学因素和血栓前状态。在发生复发性流产的妇女中有约66%的妇女有血栓形成倾向。在“第16届女性生殖免疫及相关疾病学习班暨第10届海峡两岸母胎医学高峰论坛”中，中国妇产科在线记者采访到大会主席、中山大学孙逸仙纪念医院张建平教授，张教授就此次大会的亮点、抗凝药物在复发性流产治疗中的应用指征与应用规范、注意事项和大陆与台湾在诊治复发性流产方面的异同等方面做了详细的讲解。

　　【专家简介】张建平，教授，主任医师，博士生导师，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科副主任、产科主任，兼任世界中医药学会联合会围产医学专业委员会会长、中华妇产科学会产科学组成员、中华妇产科学会妊娠期高血压疾病学组副组长、中国优生科学学会常务理事、广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员、广东省医师协会围产医学会副主任委员、广东省助产协会副会长、广东省医学会围产医学分会早产及流产学组组长等。主要研究领域为生殖免疫学和围产医学，尤其致力于复发性流产、试管婴儿多次失败及不明原因不孕的研究和诊疗工作。

　　1、第16届女性生殖免疫及相关疾病学习班暨第10届海峡两岸母胎医学高峰论坛的亮点

　　张建平教授：此次大会经过精心的筹划和准备，亮点主要有以下几个方面：1）会议聚焦生殖免疫领域，主要对早产、流产的焦点、难点以及一些具有争议的问题进行了交流与探讨；2）对于一些指南和教材未能阐清的问题，与会专家结合相关指南与临床实际进行讲解，使参会者收获颇丰；3）此次会议是海峡两岸联合举办，我们分享自己的经验给台湾的同仁，同时也了解到台湾地区在母胎医学、生殖免疫方面的诊治经验，双方能够相互借鉴，相互学习；4）会议结合流行病学基础研究，将理论与实践很好地结合起来，使学员们更易学习理解；5）在生殖免疫方面，中医药的治疗也有着不容忽视的作用，因此，会议中也设置了许多中医方面的内容。

　　2、复发性流产治疗中抗凝药物的应用指征与应用规范

　　张建平教授：国内关于抗凝药物在复发性流产治疗中的应用规范尚未出台。目前仅有一部由生殖医学杂志牵头起草的《低分子肝素治疗复发性流产的专家共识》尚在讨论之中。

　　抗凝药物在治疗复发性流产时主要针对两种情况：血栓前状态、免疫性流产。这两种原因导致的复发性流产可相互影响，免疫性流产会导致血栓前状态。血栓前状态属于高凝状态，妊娠后高凝加重，可导致胎盘绒毛形成微血栓，影响胚胎发育，甚至胚胎停育，与复发性流产关系密切，需要进行抗凝治疗。与血栓前状态有关的复发性流产，抗凝治疗十分有效。在抗凝治疗过程中，需注意以下问题：

　　1）血栓前状态分为遗传性与获得性。遗传性血栓前状态主要由于凝血因子V突变，导致机体发生“易栓症”倾向，受到妊娠、情绪紧张等刺激，即诱发血栓形成。目前，认为遗传性血栓前状态与复发性流产相关的观点不一，尚需大样本的多中心研究。虽然没有明确的循证医学证据证明遗传性血栓前状态与复发性流产的关系，但临床仍然认为抗凝治疗对遗传性血栓前状态导致的复发性流产有效。

　　2）获得性血栓前状态主要分与磷脂抗体形成有关的血栓前状态和磷脂抗体之外的自身免疫疾病导致的血栓前状态。磷脂抗体形成分为两种，一种是典型的磷脂抗体综合征（APS），一种是不典型的磷脂抗体综合征。典型的磷脂抗体综合征在复发性流产中所占比率不大，但APS有关的复发性流产抗凝治疗非常重要，此类患者如果不进行抗凝治疗，活胎率不到10%，如果经过规范的抗凝治疗，活产率则可达到80-90%。此外，不典型的磷脂抗体综合征也与复发性流产有关，同样需要抗凝治疗，如果不进行抗凝治疗，胚胎丢失率也很高。由于不典型磷脂抗体综合征的诊断不容易明确诊断，容易误诊，从保胎的角度来讲，很多医生可能宁愿多诊断也不漏诊，因此，在不典型磷脂抗体综合征的治疗过程中可能存在过度治疗的问题。我个人认为，这部分患者虽然不一定整个孕期都需要进行抗凝治疗，但必须根据患者情况制定个体化的抗凝治疗方案，包括根据抗体滴度、转阴情况、胎儿发育是否迟缓、有无羊水过少等来决定抗凝药物的使用剂量和时限。

　　3）对于自身免疫性疾病导致的血栓前状态，最常见的为红斑狼疮、干燥综合征、未分化结缔组织疾病等，这些患者一部分会产生磷脂抗体，另外一部分虽然磷脂抗体阴性，但也会导致血栓前状态，需要进行抗凝治疗。但由于没有明确的抗凝药物应用规范，需要结合胎儿的发育情况及母亲的病情来决定药物应用剂量和疗程。

　　4）低分子肝素除了对血栓前状态的治疗有明确指征外，在保胎过程中还具有免疫调节作用。妊娠早期胚胎的着床和滋养细胞的增生、分化、侵袭需要细胞因子的改变。低分子肝素能促进滋养细胞的增生，侵袭以及分化，对滋养细胞的生物学行为也有一定的影响，对于早期滋养细胞发育不良的患者，应用低分子肝素治疗之后，HCG会有明显提升。

　　3、低分子肝素治疗复发性流产的注意事项

　　张建平教授：首先，应用低分子肝素治疗前应明确使用的禁忌症，包括凝血功能障碍、先兆流产阴道出血等，还应警惕低分子肝素过敏以及治疗过程中的肝损害。

　　低分子肝素可以引起过敏性血小板减少，但发生率很低，因此，应用低分子肝素1周时应复查血常规，一旦发生凝血功能障碍，应立即减量或者停药。

　　血栓前状态本身会导致毛细血管的阻塞和脆性增加，容易发生阴道出血，如果是血栓前状态导致的先兆流产，可以小剂量应用，这种治疗方式从中医角度来讲叫不破不立。

　　低分子肝素可引起皮疹等过敏反应，如过敏反应较轻可以不必处理，如严重者则需应用抗过敏药物，治疗无效时只能采取停药措施。

　　此外，在应用低分子肝素过程中，可能导致一定的肝损害，因此要定期复查肝功能。肝功能异常可以进行保肝治疗，停药后肝功能会很快恢复。

　　目前，低分子肝素的治疗量是每日2支，预防剂量为每日1支，并不会造成过量的问题。国内一些观点认为应用治疗剂量的低分子肝素并不需要进行监测，但我个人认为还是需要定期检查凝血功能。还有观点认为长期使用低分子肝素会引起骨质疏松，因此，如果长期应用时，同时应补充钙剂和维生素D。但总而言之，低分子肝素属于安全系数较高的药物，不通过胎盘，孕妇应用比较安全。

　　5、大陆和台湾在诊治复发性流产方面的异同

　　张建平教授：大陆和台湾对复发性流产的诊治都比较重视。但台湾目前尚无复发性流产诊治共识，基本上采纳欧美国家的共识。由于欧美国家关于复发性流产的共识较多，各有不同之处，因此医生大多根据自己的喜好应用。近年来，大陆根据欧美国家关于复发性流产的专家共识，结合国内复发性流产的实际情况，也起草了一个中国的复发性流产专家共识。中国的生育观念与欧美国家不同，在国内，保胎要求强烈，在保胎方面中国具有较多的经验，此外，对于复发性流产的诊治中国也已达国际领先水平。台湾则承袭了欧美国家的观点，在复发性流产的治疗方面很多方法与欧美国家相近。