对于抑郁症的治疗现有的抗抑郁药的有效率一般均在60%-80%左右。这样，总有20%一30%的病人治疗无效。这类病人就可能是“难治性抑郁”患者。
在临床研究中，为提高研究质量和可信度，对于难治性抑郁症的定义较为严格：采用足量、足疗程的至少两种作用机制不同的抗抑郁药物治疗无效的抑郁症是谓难治性抑郁症。更新的研究中均采用前瞻性定义，即将符合上述条件的病人采用一种已知有效的抗抑郁药在临床研究条件下治疗一个充分的疗程(如6-8周)，如仍无效(HAMD减分率<20%一30%)，方定义为难治性抑郁症。这样就避免了将既往治疗不充分或不系统的病人误认为难治性抑郁症。
难治性抑郁是精神科临床常常见到的治疗问题，一旦发现患者的抑郁症状应用充分剂量的、足够疗程的两个以上抗抑郁药物治疗无效时应当考虑患者为难治性抑郁的可能性。患者被确定为难治性抑郁后应当采取下述临床措施。
1、对患者的临床诊断做重新评价
进一步详细检查患者是否合并精神病性症状(评定是否合并阳性精神病性症状、精神病阴性症状)和痴呆。合并精神病阳性症状的患者往往难以单独使用抗抑郁药物治愈，此时，宜同时合并抗精神病药治疗，如氯丙嗪、奋乃静、氯氮平、利培酮等。有时患者的抑郁症状往往与精神病阴性症状难以鉴别。个别精神分裂症单纯型的患者常常被误诊为抑郁症(反之亦然)，许多精神分裂症早期的患者也具有较为突出的抑郁症状。
在老年人，抑郁症、痴呆和谵妄状态往往交织在一起，临床现象复杂多变，有时很难做鉴别诊断。例如笔者曾看到一位83岁的女性患者在入院前半年表现为突出的痴呆症状，入院后被误认为老年痴呆症，在住院6周后从患者的种种迹象中才考虑到抑郁症的可能。给予抗抑郁治疗3周后患者的病情显著好转。但是如若该患者应用两个抗抑郁药物治疗仍然不见效的话，是否仍然诊断地为抑郁症呢。
2、评价患者的社会心理因素。
第一，检查患者是否具有导致其情绪低落的社会原因包括家庭问题、工作问题、亲子关系不良、多年反复的抑郁发作导致患者持续的绝望，此时应对患者进行系统的社会心理干预，包括家庭治疗，家庭和工作单位走访等社会心理支持措施;第二，改变患者的环境状况，在门诊患者可以考虑住院系统治疗，对住院的患者可适当考虑让其在严密观察下，频繁的试出院，使患者增加与外界交流的机会;第三，对于抑郁症轻微但是始终不能根除的抑郁症患者则应该鼓励患者出院，积极参加各种社会活动和工作。许多抑郁症患者在住院情况下，总要遗留部分症状，例如头疼、注意力不集中，腰酸乏力等各种躯体主诉或心理不适。患者回到工作岗位后有时在数周内便消失;
3、ECT治疗
尽管人们对电休克治疗仍有不少顾虑，但对于严重抑郁症以及难治性抑郁症它仍是最佳选择之一。对于重度抑郁症电休克的疗效可达90%，而且起效较快，尤其适用于存在严重自杀危险的病人。
4、选择其他类别的抗抑郁药物治疗
当一种抗抑郁药物疗效欠佳时，首先应当考虑用药剂量和疗程是否充分，病人是否遵医嘱服药。如有条件监测血药浓度，对于经典抗抑郁药的治疗尤其有帮助。如考虑换用其他抗抑郁药物，应首先考虑与既往用药作用机制不同的种类。常用抗抑郁药的作用机制如下：
5-HT再摄取抑制剂：氟西汀、帕罗西订、舍曲林、西太普兰、氟伏沙明、氯丙米嗪。
NE再摄取抑制剂：麦普替林、去甲替林、去甲丙米嗪。
5-HT-NE再摄取双重作用：万拉法新、阿米替林、丙米嗪、多虑平;5-HT-DA再摄取双重作用：bupropion。
可逆性单胺氧化酶抑制剂(RIMA)：吗氯贝胺。
作用于5-HT或NE系统的其他药物：米安舍林、三唑酮、mirtazapine，nefazadone等。
机制不明的其他药物：腺苷蛋氨酸、电针灸等。
按疾病找