中毒性菌痢需要与伤寒、副伤寒、病毒性肝炎、猩红热等疾病相鉴别。另外还需要与其他原因引起的急性弥漫性腹膜炎进行鉴别。
一、其他疾病的鉴别
1.伤寒：患者可出现发热、头痛、疲乏、无力、厌食、恶心、呕吐或腹泻等症状，伴血沉增快、白细胞减少等表现。伤寒的致病菌主要为伤寒杆菌，临床上可通过肥达试验进行初步鉴定，在此基础上再通过血培养明确诊断。
2.副伤寒：副伤寒也是由伤寒杆菌引起的一种肠道传染病，但副伤寒的临床症状比伤寒要轻，潜伏期较长，且肠出血和穿孔较少见。副伤寒的诊断主要是根据临床表现及粪便检查结果来确诊，必要时需结合血清学检查进一步确认。
3.病毒性肝炎：患有病毒性肝炎后也可导致患者出现乏力、厌油、食欲减退、恶心、呕吐以及上腹部不适等症状，严重者还可伴有黄疸。而中毒性菌痢若不及时治疗，也可能会累及肝脏，因此两者容易混淆。通常可以通过实验室检查来进行鉴别，如乙型肝炎五项检测、丙氨酸转氨酶测定、乙肝病毒DNA定量检测等。
4.猩红热：猩红热是由A组β型溶血性链球菌感染所致的呼吸道传染病，其发病前一到两天常有寒战、咽喉痛等前期症状，然后才开始出疹子。猩红热具有一定的传染性，一般会通过空气飞沫传播，也可以经产道传播。临床上可通过流行病学史、临床表现以及实验室检查进行鉴别，其中扁桃体化脓取分泌物做革兰氏染色可以发现A族B型溶血性链球菌。
二、其他情况
中毒性菌痢是由于痢疾杆菌侵入胃肠道引起，以急性起病、高热、惊厥、反复大量腹泻、呕吐等消化道症状为主的一系列临床综合征。但是当发生急性弥漫性腹膜炎时，也会出现上述症状，此时应注意鉴别。急性弥漫性腹膜炎是指因炎症、外伤等因素造成腹腔内组织受到损伤，从而引发的大范围疼痛、恶心、呕吐、面色苍白、出汗、血压下降等一系列病理变化。该类患者的血液生化检查可见淀粉酶、脂肪酶明显增高，并无明显的全身毒血症症状，一般可通过相关辅助检查进行鉴别。
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