干扰素可以导致抑郁、疲劳、易怒、精神恍惚、情绪不稳定、失眠、注意力不集中、食欲欠佳和体重减轻。在应用干扰素治疗的某一阶段，大约57%的人可能有一种或多种上述症状。由于患者本身情况或丙肝病毒的作用，35%~57%的慢性病毒性肝炎患者在开始治疗前就有这些症状。事实上加拿大的近期研究已经证实了大脑功能减低与丙肝的联系，该联系与疾病的严重程度和病程无关。幸运的是无论是预先因为丙肝病毒而导致的心理症状还是干扰素所致的症状，大多数都可以控制和治愈，因此可以保证顺利完成疗程。
所有的药物都是，或者至少在某种程度上是通过肝脏代谢的，所以慢性肝病的患者应该避免应用不必要的药物从而减轻肝脏压力，但是在干扰素治疗时同时加用抗抑郁或抗焦虑药物获得的好处更大。存在抑郁、情绪不稳定或其他相关症状的患者，在干扰素治疗前应用抗抑郁或焦虑药物是有好处的。实际上建议人们（包括那些没有已存在的精神异常者）干扰素治疗前应用这类药物预防或减少潜在的精神症状的发生。这样治疗能更好地持续，并坚持使用推荐的剂量和疗程。
干扰素治疗期间应用抗抑郁药物的病人不喜欢与其他人联系，包括家人、朋友、护理者、同事、医生和其他会受治疗副作用影响的人。很重要的一点就是这些“其他”人要忍受干扰素治疗导致的或加重的患者不合理和攻击性行为。最重要的是人们永远不要因为需要向心理咨询者或精神病医生求助而感到勉强。建议尽量得到最大的帮助。在干扰素治疗期间有精神状况或有严重精神病副反应的人需要肝病专家和精神病专家联合治疗。有严重的抑郁并有自杀倾向，试图自杀或有精神病（妄想和幻觉）的病人需要停止干扰素治疗直到他们的精神疾病稳定了，没有任何自杀想法的时候。可能最安全的抗抑郁药物是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，如帕罗西汀、舍曲林、百忧解、西酞普兰和依地普仑。虽然所有的SSRIs治疗抑郁或兴奋的效果似乎是一样的，但还没有做不同的SSRIs在肝炎患者应用干扰素治疗时效果的对比研究。抗抑郁药物一般需要2~8周可以完全起效（依地普仑的抗抑郁和焦虑作用比其他SSRIs起效快），因此建议在干扰素治疗一个月前开始应用ss-RIs。SSRIs的副作用不常见，但是可以包括焦虑、胃肠道异常、性功能异常、头痛和体重增加。安非它酮可能比其他SSRIs的性功能副作用少，另外安非它酮可用于戒烟。因此对于应用干扰素治疗并想戒烟的患者，此药可能有双重效果。
所有的SSRIs都降低焦虑水平，但有时可能需要其他抗焦虑药物，如丁螺环酮(buspar)或阿普唑仑。阿普唑仑因为可能成瘾并有肝脏毒性，应该禁用。一些人用圣约翰草（贯叶连翘）这种草药治疗抑郁（轻度至重度的各种程度的抑郁），但从对于该药的研究结果来看尚未见显著疗效。而且草药还没有被美国食品与药品监督管理局规范，因此没有进行纯化和标准化对照。如果持续抑郁或有自杀的想法、妄想或幻觉，应该停止干扰素治疗并立即进行精神病学评估。
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